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《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大
2019-09-07 22:13:58

有一句心灵鸡汤叫做“年青便是本钱,年青就有全部或许。”说实话,奇点糕一看到这句话,就会想起干细胞,尤其是多能干细胞。它们之所以能冠上一个“多能”的头衔,便是由于能够向各种方向分解,发生体内一切类型的细胞,能够说是“胞”生赢家了。

多能干细胞(PS《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大C)首要分为两类:一是胚胎干细胞(ESC),《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大二是诱导性多能干细胞(iPSC)。前者是天然的多能干细胞,后者则是“人工的”。

不过多能性自身很杂乱,科学家们把它们分红两种类型:原始态(naive)和始发态(primed)[1],它们的差异就像是在“赌(不是灵《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大敏词吧?)石”的时分,一块尚未被开发的原石和现已去掉了石头但开出来的玉还没有被雕刻加工的差异。

小鼠的ESC就归于原始态,而人的ESC是始发态。原始态在发育链上处于更前期的方位,它们分解的灵活性大,分解为特定细胞和安排的偏向性小,比较始发态来说更简略被“控制”,研讨人员指哪儿,它们就打哪儿。

那么问题来了:怎么让人的多能干细胞(hPSC)尽或许保持在原始态?答案其实很简略:别给它们吃脂类!

这便是留念斯隆凯特琳癌症中心研讨人员的最新发现了,他们宣布在《细胞干细胞》杂志上的研讨证明,将hPSC在其他条件正常,但不含有脂类的培育基中培育,就能够让它们从始发态向原始态挨近[2]

研讨榜首作者Daniela Cornacchia(左)和通讯作者Lorenz Studer(右)(图片来历:mskcc.org)

为什么奇点糕会觉得这个研讨这么重要呢?是由于多能干细胞的作用真实许多。首要,便是医治疾病,代替咱们体内死掉的、失掉功用的细胞或安排,乃至是器官,比如说干细胞医治帕金森、1型糖尿病和干细胞体外培育出的肝、肾等。

再者,假如从患者那里取得它们,由此培育出的安排带着相关疾病的反常基因,就能够部分代替前期动物试验,成为研讨疾病怎么发生和开展的东西,以及对药物的毒性和作用进行开始的挑选,有时能比动物模型更靠近真实的疾病状况。

研讨人员的研讨开始于一个意外的发现,在试验室里,E8(Essential 8)培育基上的hPSC与其他成分相同但富含脂类的培育基上的hPSC比较,更简略向神经外胚层(在脊椎动物前期胚胎中存在,可发育为神经元和胶质细胞)分解。

经过排查,他们确认,是hPSC的保持多能性的培育条件决议了它们更简略向神经外胚层分解,而不是促进分解的培育条件决议的。

别的研讨人员还发现,这些hPSC向中胚层和内胚层分解的潜能变弱,一部分标志物的表达也变低了,这些改变都是在小鼠PSC和原始态的hPSC中发现过的[3,4]。据此,研讨人员猜想,这些在E8培育基上生计的hPSC是不是也是原始态的呢?

他们从细胞特征和标志物表达方面进行了剖析,发现E8 hPSC更小,细胞间更紧凑,圆顶状形状更显着,并且它们的增殖速度更快慢阻肺,自我更新才能更强。从标志物方面来看,干细胞多能性的中心标志物蛋白OCT4和NANOG的水平在E8 hPSC中显着高出许多,尤其是NANOG,和原始态的PSC水平适当[5]

除了它们两个,其他一些在原始态PSC中高表达的标志物,如ESRRB、KLF4和TFE3的表达也显着增加,而其他对多能性起负向调理作用的标志物的表达则相应削减。

不但如此,从能量代谢和表观基因组的特征上来看,E8 hPSC也是和原始态PSC比较挨近的。

接下来,研讨人员探究了E8培育基究竟是施了什么神通才让hPCS挨近原始态的。

他们的试验标明,榜首个神通是脂类的代谢与组成,E8 hPSC的细胞内几乎没有脂类贮存,而一般hPSC内则有很多的脂滴。一起,呼应外源脂肪酸(脂类的一种代谢产品)削减的,控制细胞内源脂类组成的基因被很多激活。(所以这是“不要你们外来的,咱们自己内部发生的就够了”的意思?你们PSC还挺傲娇的……)

第二个神通则是TGF-和FGF-MAPK-ERK信号通路的按捺,运用ERK按捺剂,能够起到和不在培育基中增加脂类相同的作用。

当然了,这两个神通都是在没有脂类增加的状况才能够收效的,一旦在E8培育基中增加了脂质,神通就失效了,这些hPSC就又成为了始发态的PSC。

E8 hPSC与一般培育基上培育的hPSC的分子特征的不同

这次的发现让研讨人员十分振奋,究竟E8培育基其实现已使用的很广泛,不是什么新鲜玩意儿了。研讨的榜首作者Daniela Cornacchia博士表明,这为咱们供给了一个诱导hPSC挨近原始态的特别简略的办法,曾经尽管也能做到,但都是经过重编程脂类的办法,又难以控制又不行安全[6]。

他们接下来预备把“脂类”这个规模缩小,看看到底是哪些特定的脂类在调理多能性《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大状况中起主导作用。另一方面,他们也想《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大研讨一下脂类水平是怎么影响前期胚胎的。

“这么简略的一个操作居然有如此深远的影响,这说明咱们在研讨这种杂乱的细胞状况的时分不知道落下了多少东西。” Cornacchia博士如是说[6]。

修改神叨叨

Cornacchia博士说得好有道理,其实也不止多能干细胞的研讨是这样吧~

参考资料:

[1] Boroviak T, Loos R, Lombard P, et al. Lineage-specific profiling delineates the emergence and progression of naive pluripotency in mammalian embryogenesis[J]. Developmental cell, 2015, 35(3): 366-382.

[2] Cornacchia D, Zhang C, Zimmer B, et al. Lipid Deprivation Induces a Stable, Naive-to-Primed Intermediate State of Pluripotency in Human PSCs[J]. Cell stem cell, 2019.

[3] Marks H, Kalkan 《细胞》子刊:别让干细胞吃脂类!研讨发现,只需不在培养基中增加脂类,就可以得到状况原始,分解灵敏的多能干细胞 | 科学大T, Menafra R, et al. The transcriptional and epigenomic foundations of ground state pluripotency[J]. Cell, 2012, 149(3): 590-604.

[4] Kisa F, Shiozawa S, Oda K, et al. Naive-like ESRRB+ iPSCs with the Capacity for Rapid Neural Differentiation[J]. Stem cell reports, 2017, 9(6): 1825-1838.

[5] Muoz Descalzo S, Ru P, Garcia‐Ojalvo J, et al. Correlations between the levels of oct4 and nanog as a signature for naive pluripotency in mouse embryonic stem cells[J]. Stem cells, 2012, 30(12): 2683-2691.

[6] https://www.mskcc.org/blog/stem-cells-stay-young-fat-free-diet

封面图片来历:mskcc.org

本文作者 | 应雨妍